Повышенная масса тела у мышей с мутацией гена хрупкого X-мессенджера рибонуклеопротеина 1 (Fmr1) связана с дисфункцией гипоталамуса.

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 12666 (2023) Цитировать эту статью

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Мутации в гене Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 (FMR1) связаны с синдромом Fragile X Messenger, наиболее распространенной моногенной причиной умственной отсталости и аутизма. Люди с мутациями в FMR1 чаще страдают ожирением, но механизмы в значительной степени неизвестны. В текущем исследовании мы определили, что самцы мышей с нокаутом Fmr1 (KO, Fmr1-/y), но не самки Fmr1-/-, демонстрируют увеличенный вес по сравнению с контрольной группой дикого типа, как и люди с мутациями FMR1. Между группами не было обнаружено различий в потреблении пищи или воды; однако самцы Fmr1-/y демонстрируют более низкую двигательную активность, особенно во время их активной фазы. Более того, Fmr1-/y имеют обонятельную дисфункцию, определяемую тестом зарытой еды, хотя они демонстрируют повышенное компульсивное поведение, определяемое тестом закапывания мрамора. Поскольку обонятельные области мозга сообщаются с областями гипоталамуса, которые регулируют потребление пищи, включая нейроны POMC, которые также регулируют локомоцию, мы исследовали иннервацию и количество нейронов POMC у мышей Fmr1-/y. Нейроны POMC экспрессируют Fmrp, а нейроны POMC в Fmr1-/y имеют более высокие тормозные ГАМКергические синаптические входы. В соответствии с повышенной тормозной иннервацией нейроны POMC у мышей Fmr1-/y проявляют более низкую активность, основываясь на экспрессии cFOS. Примечательно, что у мышей Fmr1-/y меньше нейронов POMC, чем у контрольной группы, особенно в ростральном дугообразном ядре, что может способствовать снижению локомоции и увеличению массы тела. Эти результаты предполагают роль Fmr1 в регуляции функции нейронов POMC и этиологии Fmr1-связанного ожирения.

Мутации в гене Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 (FMR1) вызывают синдром ломкой X-хромосомы (FXS), наиболее распространенную генетическую форму умственной отсталости1,2. Люди, страдающие этим расстройством, страдают умственными нарушениями, аутизмом и более высокой частотой ожирения3,4,5,6,7. Мутация влечет за собой расширение нестабильных тринуклеотидных повторов CGG, что приводит к гиперметилированию, молчанию гена и потере белкового продукта FMRP. FMRP представляет собой мРНК-связывающий белок, который регулирует уровни белков своих мишеней8,9. В мозге, где он наиболее сильно экспрессируется, FMRP связывает мРНК, которые кодируют синаптические белки, способствуя когнитивным дисфункциям FXS10,11,12. Хотя механизмы интеллектуальных нарушений после потери FMRP начинают проявляться, механизмы увеличения веса неизвестны. Влияние потери FMRP на кору и гиппокамп было проанализировано13,14, однако то, как мутации влияют на функции гипоталамуса, не изучалось. Здесь мы исследовали влияние потери FMRP на регуляцию массы тела и потребления пищи, используя модель мыши с нокаутом Fmr1 (Fmr1-/y, KO). Из-за дифференциального метилирования генов человека и мыши Fmr1 KO широко используется в мышиной модели для изучения синдрома ломкой Х-хромосомы и считается лучшей моделью, чем предполагаемые имитаторы экспансии повторов CGG15,16. Мы проанализировали влияние отсутствия Fmrp на потребление пищи и, в частности, на популяцию нейронов гипоталамуса, которые регулируют питание, насыщение и расход энергии.

Мутации FMR1 связаны с увеличением ожирения, особенно у детей. 34% педиатрических пациентов с FXS страдают ожирением по сравнению с 18% здоровых детей3,4,5,6. Ожирение, особенно в детском возрасте, приводит к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, деменции и инсульта. Причины повышенного ожирения при FXS не ясны. Потребление пищи и расход энергии регулируются гипоталамусом, который также контролирует другие гомеостатические процессы, такие как циркадные ритмы, терморегуляция, реакция на стресс и репродуктивная функция. В нашем предыдущем исследовании анализировалась роль гена Fmr1 в репродукции, поскольку у женщин с мутацией FMR1 наблюдается раннее прекращение репродуктивной функции, а у мужчин наблюдается макроорхидизм17,18. Мы продемонстрировали повышенную иннервацию фолликулов яичников и нейронов ГнРГ в гипоталамусе, которые регулируют репродукцию19. Гипоталамус получает информацию о наличии запасов энергии с периферии для регулирования потребления пищи20,21. Метаболические сигналы интегрируются в первую очередь нейронами анорексигенного проопиомеланокортина (POMC) и нейронами орексигенного нейропептида Y (NPY)/агути-родственного белка (AgRP), расположенными в дугообразном ядре (ARC) медиобазального гипоталамуса22. Нейроны AgRP в насыщенном состоянии снижают тонус ГАМК, который в норме ингибирует нейроны POMC23,24. Это растормаживание приводит к активации нейронов ПОМС и синтезу пептида ПОМС. POMC расщепляется до нескольких нейропептидов, в первую очередь до гормонов, стимулирующих альфа-меланоциты (αMSH), которые играют роль в регуляции веса путем связывания с рецептором меланокортина 4 (MC4R). Передача сигналов через этот рецептор, расположенный в нескольких ядрах, включая паравентрикулярное ядро ​​(PVN), вентромедиальный гипоталамус (VMH) и ствол мозга, в мозге помогает поддерживать баланс между потреблением пищи и расходом энергии25,26,27. Учитывая, что мутации гена FMR1 связаны с увеличением ожирения, крайне важно изучить роль FMR1 в регуляции энергетического баланса.